一种国产尼莫地平的生物利用度约为进口药的1/3，原因正是晶型不同。“这就意味着，吃3片这种国产尼莫地平，才顶得上1片进口尼莫地平的效果。”专家告诉公众——

　　“同样的化学药物，为什么有的厂商的产品效果好，另外厂商的产品效果就差不少？”临床上，这个问题困扰过不少医生和患者。在日前举行的中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心成立暨晶型药物研讨会上，与会专家告诉公众，这种药效差异有可能是药物晶型不同造成的。

　　专家指出，在药物原料成分、化学纯度等都达到国际标准要求的背景下，药物晶型是影响我国仿制药物质量水平的主要因素。

　　不同晶型药物疗效相差数倍

　　中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心主任吕扬说，晶型是物质的存在形式。物质都是以特定的分子或原子排列方式存在的，相同的元素由于排列方式不同，形成了物质的不同特性。例如，金刚石和石墨，都是由碳元素组成，前者坚硬无比，而后者却松软似粉；绵白糖和冰糖的基本成分都是蔗糖，前者易于溶解，后者溶解缓慢，其原因都是由于晶型的差异。

　　“药品也存在多晶型现象。如果因晶型不同，药物的吸收、疗效、质量也会出现不同，这样的药物就可以称为晶型药物。”吕扬说，晶型药物的研究应涵盖所有固体药物，包括化学药、生物药、植物药，不仅包括片剂、胶囊等口服固体药物，还包括粉针剂等固体注射制剂以及悬浮剂等。

　　据介绍，在《美国药典》（30版）中，规定了晶型检查的药物品种193种。在《欧洲药典》（5版）中规定了晶型检查的品种共103种。而在《中国药典》（2005版）中，规定了晶型检查的品种有2种，仅占总数的0.3%.

　　记者在采访中了解到，1995年，我国首次发现了治疗脑血管疾病的仿制固体药物尼莫地平的多晶型现象。研究发现，一种国产尼莫地平的生物利用度约为进口药的1/3，原因正是晶型不同。“这就意味着，吃3片这种国产尼莫地平，才顶得上1片进口尼莫地平的效果。”不仅如此，药物晶型研究中心学术委员会主任委员、中国医学科学院药物研究院副院长杜冠华教授透露，即便是同一种药物，不同厂家生产或者同一厂家生产的不同批号的药品，由于其药物晶型未控制好，临床疗效也存在显著差异。

　　据介绍，杜冠华所带领的研究团队曾经就16家国内企业的尼莫地平生物等效性进行评价，发现不同厂家该产品的最大血药浓度参差不齐，最多相差可达5倍；对24家国产的罗红霉素进行生物效应分析显示，不同厂家固体制剂的最大血药浓度相差近1倍。“抗菌药物的最大血药浓度如果没有达到最小抑菌浓度，非但杀不死细菌，低剂量长时间的使用反而会造成耐药现象。药物晶型的研究，就是要寻找到稳定性最好、临床疗效最佳、安全性最高、最适合用于制备药品的晶型状态。”杜冠华说。

　　我国晶型药物研究明显滞后

　　杜冠华坦言，从1985版《中国药典》开始收载第一个晶型药物——棕榈氯霉素起，5年后增加了第二个晶型药物广谱驱虫药甲苯咪唑，15年后，2005年版《中国药典》中仍然保持着这一数字。由此可见，在晶型药物成为国际研究热点，并迅速发展的年代，我国在此领域基本处于停滞状态。

　　记者在翻阅药典时发现，杜冠华所提及的广谱驱虫药甲苯咪唑，共包括A、B、C三种晶型，其中，A型为无效晶型，B型会造成原料中有毒有害物质超标，而只有C型可以作为药用晶型。由于A型和C型的混合晶型物质很难纯化分离，当A型物质超过30%时，其药物临床疗效会急剧下降，因此，我国药典就A型物质量进行了限制，即原料药中A型物质不得超过10%.

　　吕扬坦言，并非目前我国药典中收录的药物不存在晶型问题，比如公众熟知的抗菌药物阿莫西林、罗红霉素，降压药物卡托普利，血管扩张药物葛根素，抗惊厥和镇痛药物卡马西平等，在欧美国家药典上均标注了对晶型的要求，而我国药典甚至没有指出这些药品有多晶型现象，更不可能提出相关的晶型质量控制要求。对晶型质量控制的手段，我国也明显滞后。“《美国药典》对晶型纯度和质量控制的检测方法中扩展了X射线衍射法，而我国药典仅停留在了红外光谱进行晶型定性或半定量的检测方法。”

　　软硬件均需加强

　　“现阶段我国晶型药物研究绝大多数仍处于自发状态。”杜冠华坦言，虽然我国在“十一五”期间已经将药物晶型作为关键技术立项研究，但目前我国仅有少数研究机构从事晶型药物研究，同时，掌握晶型药物专业技术的科研人员更为稀缺，相关政策法规也有待完善。

　　据介绍，2007年7月，美国食品药品监督管理局已经颁布《仿制药晶型研究的技术指导原则》，同时，明确提出，由于不同晶型的原料药只是物理特征不同，化学结构相同，因此可以简化申请流程，只要求证实新晶型药物的生物等效性、稳定性等，即可获得批准。

　　“而在我国，《药品管理法》和《药品注册管理办法》还没有针对晶型药物进行分类管理的具体规定，而在药品审评过程中，针对申请注册的晶型药物审评也要求不一，这主要是由于对晶型的科学认识不足造成的。”杜冠华说。

　　据介绍，自1985年以来，在我国申报药物晶型相关专利共1182件，仅2005年～2009年，就申请专利714件。国外药厂凭借药物晶型申请专利，持续占领新药市场。例如，全球年销售量超过10亿的药物中，辉瑞公司的阿奇霉素已申领了18个晶型专利，涉及晶型物质的制备工艺过程技术、鉴别和检测分析技术、制剂技术等。

　　杜冠华建议，现阶段我国在多晶型药物的研发方面，首先要提高对晶型药物研究的认识，提高我国晶型药物研发水平；其次要完善和更新药品审评标准，制定科学合理并有利于科技进步的管理政策；此外，要针对药品生产企业制定关于晶型药物研究和生产的一整套管理规定和指南；最后要重点加强和完善《中国药典》中关于药物晶型的检测技术和标准，不仅要保证国产仿制药品的疗效，同时，还要依靠优势药物晶型进军全球新药市场。