HLA与RSA

　　1.结构，HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂，共有224个基因座位，其中128个为功能基因，96个为假基因，经典的HLA-I类基因集中在原离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物称HLA.HLA-II类基因在复合体中位于近着丝粒端，结构最为复杂，由DP、DQ和DR三个亚区组成。每个亚区又包括二个以上的基因座位，它们分别编码分子量相近的α链和β链。

　　HLA复合体位于人的第六对染色体短臂的一段狭窄区域内，复合体内至少包括四个与移植有关的位点：HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-D，而HLA-D区又划分为HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR等亚区。根据HLA抗原的结构、功能及组织分布的不同，将HLA复合体内基因分为三类抗原（或分子），I类包括-A、-B、-C系列抗原；II类包括HLA-D/DR、-DP、-DQ系列抗原；III类分子为补体成分，包括C4、C2、、Bf.

　　2.机制。HLA在移植性免疫学中有重要地位，从器官移植角度看，供体与受体双方HLA差异越小，移植成功率越高。但妊娠免疫情况截然相反，例如某些啮齿类动物当近亲繁殖时流产率达80%，而有些种系则根本不能近亲繁殖。80年代初期资料也显示，夫妇间HLA抗原位点相似性频率越高，流产率也越高，其中DR抗原相似的流产率最高；由于抗原的高度相似性，就很难产生更多的抗体，例如缺少DR抗体。一般认为所有这些抗体正是维持妊娠所必需的封闭因子，由于缺乏这些封闭抗体，母体可将妊娠物作为异体排斥，造成习惯性流产。因此某些LHA抗原纯合子胎儿可能是造成RSA的原因。目前正在使用的免疫治疗之所以有效，其机制可能与产生封闭抗体有关，例如抗HLA-II类抗体、抗基因型抗体。

　　治疗。用丈夫或无关个体的淋巴细胞免疫治疗，妊娠成功率为86.4%.在免疫原的取材方面，可用丈夫或第三者，按理论说，从第三者取材比较理想，可是有很多人赞成以丈夫为免疫原者，他们认为：首先是采血容易，其次为交叉感染的危险度低，第三是与妻子在精神上有一体感。所用的抗原有丈夫或第三者的淋巴细胞、单核细胞或全血者，目前似有用丈夫淋巴细胞的倾向。

　　注射部位：最好以精制或净化的淋巴细胞或单核细胞在前臂内侧或臀部作多点皮内注射。注射时间：有妊娠前、妊娠初期、妊娠前+妊娠初期三种，成功率平均在80%左右。目前常用的方法是在妊娠前免疫2——4次，每次间隔两周，妊娠后为加强免疫效果，于妊娠初期加强免疫1~3次。

　　抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody）

　　抗磷脂抗体是一组自身免疫抗体。其中包括狼疮抗凝物（lupus anticoagulant）及抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody， ACL）；近年来一系列的研究发现，这些抗体的出现，与RSA、死胎、死产及胎儿宫内生长迟缓关系密切。

　　狼疮抗凝物，是一种免疫球蛋白IgM或IgG，它在系统性红斑狼疮（system lupus erythmatosis，SLE）患者血中出现，但有时在无SLE证据患者血中也可有之。它有抗凝血活性。抗心磷脂抗体也常出现在SLE患者血中，而有20%-40%的SLE患者抗心磷脂抗体阳性者有血管栓塞性疾病的危险。抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物之间关系密切，它们常在同一病人身上共存，而这些抗磷脂抗体的存在可导致胎盘的血栓形成及梗塞，可能是此类妊娠结局不良的主要原因。

　　仅一次流产者，抗心磷脂抗体的阳性率不一定明显升高。但在RSA或反复胎儿死亡者情况则有不同，狼疮抗凝物及抗心磷脂抗体升高比较显著。在治疗方面，用泼尼松（predinsone）及小剂量阿司匹林。

　　滋养层细胞抗原与RSA滋养层是胚胎与母体直接接触的部分，作为同种异体的组织，不受母体免疫系统攻击。大量事实证实，合体滋养层细胞膜表面不表达HLA，而存在大量滋养层抗原（trophoblastantigen，TA）。其抗血清能与淋巴细胞发生交叉反应，称为滋养层-淋巴细胞交叉反应抗原（trophoblast-lymphocyte cross reaction antigen， TLX）。正常妊娠时，随着合体滋养层细胞不断脱落进入母体，TLX抗原导致免疫识别与免疫反应。这一过程如果适当，对于维持妊娠，保护胎儿免遭排斥是非常重要的，TA抗原分为TA1与TA2两类，前者可诱导产生细胞毒性淋巴细胞反应，后者则刺激母体产生封闭性抗体。如果TA2抗体封闭TA1，使其不被免疫系统识别，正常妊娠得以维持；如果TA2抗体不能封闭TA1，就会导致病理性免疫反应，引起TA2实质就是TLX抗原。原发性流产可能是配偶间具有相同TLX，因而不能激发必要的免疫反应，产生保护性封闭抗体。而一些继发性流产则可能是对TLX抗原过强的病理免疫反应所致。

　　血型抗原系统与RSA ABO血型抗原系统。人类的ABO血型系统抗原早在胚胎发育的第6周即出现，出生后一个月内发育完善。根据红细胞膜上血型抗原A与B的有无，分为A、B、AB、O四个基本血型。大量的临床观察发现，在A型父亲和O型母亲的夫妇中，A型后代极少，可能是ABO血型不合发生早期流产胎儿不能发育成熟的结果。据估计，在ABO血型不合的夫妇中，约1/5的妊娠发生流产。

　　ABO血型不合引起RSA的机理可能是胎盘屏障上有某些缺陷或裂隙，胎儿红细胞有机会经胎盘进入母体，使母体致敏而产生相应抗体，抗体又穿过胎盘干扰胎儿的器官形成和胚胎发育而导致流产。A、B血型的母亲一般只形成IgM抗体，它不能通过胎盘屏障。而O型血母亲对A、B抗原均可产生IgG抗体，IgG抗体能通过胎盘屏障，所以O血型母亲更易发生RSA.

　　Rh血型抗原系统Rh血型系统有6种抗原，即C、c、D、d、E、e.其中以D抗原性最强，发病率亦最高。Rh抗原在胚胎发育早期即出现。根据红细胞上是否有D抗原存在，将Rh血型分为Rh阳性（Rh+，有D抗原）和Rh阴性（Rh-，无D抗原）两类。当丈夫为Rh+，妻子为Rh-时，Rh+胎儿红细胞可因出血等原因通过胎盘进入母亲而产生抗体，抗体进入胎儿体内使胎儿受损。

　　抗核抗体和抗甲状腺抗体与RSA RSA妇女抗核抗体（antinuclear antibody， ANA）阳性率明显高于无RSA者，分别为7-53%和0-8%.一般认为ANA滴定度≥1：40即可引起RSA.

　　抗甲状腺抗体（antithyroid antibody）阳性者RSA的发生率为17%，明显高于对照组。这些妇女并无明显的甲状腺疾病，所以发生流产的原因与内分泌异常无明显关系。这种抗体引起RSA的机理尚不清楚，可能与抗甲状腺抗体在胎盘局部与胎盘产生的甲状腺素样蛋白结合，而干扰正常妊娠有关。

　　抗精子抗体与RSA RSA者抗精子抗体阳性率达50%以上。Witkin比较了RSA和不孕妇女中抗精子抗体的发生率及局部特异性，发现RSA妇女血清抗精子抗体阳性明显高于不孕妇女。抗精子抗体的发生率随流产次数增加而增高，5次流产为100%， 4次流产为87.5%，3次流产为63.6%，2次流产为56.0%.RSA妇女的IgG抗精子抗体的发生率明显高于不孕妇女。抗精子抗体引起RSA4的机理可能为：抗体与进入输卵管内的精子或受精卵结合，使之沉积；抗精子抗体活化巨噬细胞，对配子及胚胎产生毒性作用；滋养层可能与精子有共同的抗原特性，抗精子抗体直接损伤滋养层。

　　封闭抗体缺乏与RSA Clark等发现一种杂交鼠的流产率很高，其子宫的淋巴结缺乏一种非特异性抑制因子。有正常分娩史的母鼠体内存在这种抑制因子，它可抑制混合淋巴细胞反应，对胎鼠不受母体免疫攻击有重要作用。在人类研究中发现，正常孕妇的血清中存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，可抑制混合淋巴细胞反应，封闭母体淋巴细胞对滋养层的细胞毒作用。经产妇或者正常孕妇的血清还可抑制淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子，从而降低细胞免疫。特异性封闭抗体在妊娠头3个月浓度较高，以后逐渐下降，至分娩后再次增高达高峰，随着妊娠次数增加抗体浓度也增高。用带有HLA抗原的血小板或白细胞吸附可使之灭活，提示这种封闭因子很可能是抗HLAI类抗体，并可通过胎盘与胎儿的淋巴细胞起反应，遮盖配偶的HLA抗原决定簇在淋巴细胞上的表达，对胎儿起保护作用。RSA妇女缺乏特异性封闭抗体，有报道无正常分娩者的RSA有88%封闭抗体阴性，而有正常分娩者77%封闭抗体为阳性。

　　自身免疫病系统性红斑狼疮与RSA系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematoser，SLE）是由多种原因引起的具有多种免疫异常的自身免疫疾病，病理特征为患者体内有多种抗自身抗体，这些抗体单独存在或结合成复合体，可介导炎症和组织损伤。SLE多发生于生育年龄妇女，在妊娠妇女中发病率为1：1660.其对妊娠的影响非常明显，是与RSA关系最为密切的自身免疫病。SLA孕妇的流产率与疾病的发展阶段有一定关系，在SLA无临床症状前，流产率并不高，多数妊娠可维持至足月。一旦临床症状明显，流产率可达30%.

　　RSA患者易发生RSA机理可能为患者体内自身抗体与滋养层细胞发生交叉反应，诱发胎盘血管炎，导致胎盘功能不足。病理检查发现，SLE流产者的蜕膜血管内有纤维素沉积，并伴炎性细胞浸润，胎盘有梗死灶，绒毛发育差，并有IgM、补体C3的沉积。这些自身抗体通过胎盘，干扰胚胎的生长发育，并使母体对胎儿的免疫耐受发生异常。

　　总之，RSA的免疫学涉及诸多方面，有些方面的研究较为深入，与RSA的关系较明确，免疫学机理也基本阐明。而有些方面的研究尚处于初始阶段。从目前的研究结果可以看出，RSA的免疫学是多因素、多机理的，不可能用一种理论阐明RSA中所有的免疫学问题。