转移性乳腺癌（MBC）的治疗具有高度的挑战性和复杂性，由于大部分患者已丧失局部治疗的机会，药物是其基本的治疗选择。近20年来，随着乳腺癌生物学特性和分子标志物研究的深入，医学界越来越深刻地认识到MBC具有高度的异质性，激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性以及三阴性乳腺癌（HR和HER2均为阴性）的治疗策略具有很大差异。另一方面，随着抗肿瘤药物及组合方案的增多，MBC的各线治疗有了更多选择。正确理解MBC的生物学特性，才能合理运用日益丰富的药物进行治疗。
MBC的治疗目标是在有效预防治疗相关性并发症的基础上，延缓疾病进展、复发并延长生存期，同时实现肿瘤症状的缓解和生活质量的改善。目前的MBC治疗框架是：HER2阳性的患者应考虑靶向治疗（曲妥珠单抗、拉帕替尼等）；对于占MBC大多数的HER2阴性患者，其中无内脏受累的HR阳性者可首选内分泌治疗；而有内脏受累的HR阳性者和三阴性乳腺癌均应首选化疗，在此着重对化疗进行讨论。
一线治疗：紫杉类仍是基础靶向方案获益有别
MBC的一线化疗包括单药与联合方案治疗。单药方案中应用最广泛的是紫杉类药物；2002年以来的多项临床研究证实，在紫杉类基础上联用某些化疗药物（如卡培他滨、吉西他滨等）后可进一步延长生存期。除少数方案外，目前MBC一线化疗的大部分方案以紫杉类药物为基础，未来的靶向治疗研究也大多在含紫杉类方案基础上进行，体现了紫杉类在MBC的一线化疗中毋庸置疑的基石地位。现阶段含紫杉类方案治疗MBC的缓解率（RR）约为50%，紫杉类单药的无进展生存（PFS）和总体生存（OS）分别在6个月和1年左右，联合方案的PFS和OS则分别提高至1年和2年。
近年来，几项临床研究证实，MBC患者在紫杉类药物基础上加用抗血管生成药物贝伐单抗可进一步改善疗效。ECOG2100研究中，紫杉醇（泰素）联合贝伐单抗后，治疗MBC的客观缓解率（ORR）可从13%显著提高至29.9%（P<0.0001），PFS从6.11个月显著延长至11.4个月（P<0.0001）。而在2008年公布结果的AVADO研究中，多西他赛联合不同剂量的贝伐单抗后，PFS的改善不到1个月（8.0对8.8或8.7个月），ORR的提高幅度也有限。上述两项研究的结果显示出不同紫杉类药物联合贝伐单抗后，获益的幅度有较大差异，提示紫杉醇（而非多西他赛）联合贝伐单抗可能带来更大的生存获益。
伊沙匹隆：蒽环/紫杉类耐药患者的新选择
蒽环类和紫杉类药物在早期乳腺癌（EBC）辅助或新辅助化疗中的应用正越来越广泛，故复发患者多已对上述两类药物耐药。目前此类患者的治疗选择有限，临床上迫切需要更强效的治疗药物。
近年来进入临床的埃博霉素类抗肿瘤药伊沙匹隆为蒽环/紫杉类耐药的MBC患者提供了新的选择。该药的作用机制与紫杉类相似，可促进微管蛋白的聚合并抑制其解聚，使肿瘤细胞阻滞于G2/M期继而发生凋亡。伊沙匹隆的分子结构和微管蛋白结合位点与紫杉类完全不同，该药治疗βⅢ微管蛋白过表达的紫杉类耐药性乳腺癌仍有效，并且不易被三磷酸腺苷结合盒转运蛋白（ABCTransporter）转运出肿瘤细胞外。因此，伊沙匹隆对多种机制的蒽环/紫杉类耐药易感性均较低，对于经蒽环类和紫杉类治疗后复发的MBC仍有显著的抗肿瘤作用。
Ⅲ期随机对照临床研究CA163046和CA163048显示，已发生蒽环/紫杉类耐药或复治的MBC患者使用伊沙匹隆+卡培他滨治疗，PFS和ORR均可较卡培他滨单药治疗显著改善，证实了伊沙匹隆可改善蒽环/紫杉类耐药或复治MBC的疗效。基于上述研究数据，美国食品和药品监督管理局（FDA）已于2007年批准伊沙匹隆联合卡培他滨用于蒽环/紫杉类耐药MBC的治疗。
以蒽环/紫杉类进行辅助或新辅助化疗后在12个月内复发的患者一线治疗选择有限，且大多对蒽环和紫杉类药物耐药，因此这部分患者对于新的治疗选择有迫切的需求。在2008年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上报告的一篇集合分析汇总了CA163046和CA163048研究的数据后显示，伊沙匹隆联合卡培他滨一线治疗蒽环/紫杉类辅助或新辅助化疗后快速复发（≤1年）患者，疗效明显优于卡培他滨单药，为此类耐药患者提供了更为有效的治疗选择。
与同为微管稳定剂的紫杉类相似，伊沙匹隆同样有外周神经病变的不良反应。2008年SABCS上，一项回顾性分析汇总了三项使用伊沙匹隆治疗MBC的临床研究数据，显示伊沙匹隆单药和联合方案发生3～4度外周神经病变的比例分别为14%和20%左右，且主要为感觉神经病变，多为累计性，其恢复率（恢复到基线和1度病变）为76%～89%，中位恢复时间为5～6周，提示伊沙匹隆中重度外周神经病变的发生率较低，持续时间短，并大多能得到缓解或消退。
三阴性乳腺癌：伊沙匹隆展现光明前景
三阴性乳腺癌具有较高的侵袭性且预后较差，病理表现主要为侵润性导管癌。此类乳腺癌尚无标准疗法，目前的治疗仍以化疗为主。2008年SABCS上，一项回顾性分析汇总了CA163046和CA163048研究中超过400例三阴性乳腺癌的治疗数据，显示伊沙匹隆联合卡培他滨治疗此类MBC的PFS和ORR显著优于卡培他滨单药组。安全性方面，在三阴性乳腺癌与上述两项研究的患者总体中，伊沙匹隆联合治疗的各类不良反应发生率相仿。因此，伊沙匹隆有望成为三阴性乳腺癌的更佳化疗选择。
总结
aMBC一线化疗以紫杉类为基础，联合抗血管生成靶向治疗可进一步提高疗效。
b与联合多西他赛相比，贝伐单抗联合紫杉醇治疗MBC带来的生存优势可能更大。
c伊沙匹隆治疗蒽环/紫杉类耐药的经治患者可显著改善疗效，其外周神经病变不良反应程度较轻且持续时间短、易缓解。
d伊沙匹隆联合方案一线治疗蒽环/紫杉类辅助化疗后快速复发患者及三阴性MBC均有较好疗效。
