强直性脊柱炎至今病因未明，可能与遗传性易感因素有关。HLA-B27影响本病发病机理的方式至今不清楚，但必须看到B-27与强直性脊柱炎的发病有着密切的关系。并非所有具有B-27抗原的病人都会使疾病发展，B27的存在还不足以使每个人都发病。看来B27本身并不重要，主要是它与其他基因间的不平衡联系，改变了免疫反应，使机体易于发病，很可能B27抗原作为病毒或其它外来因素的受体，在本病的发病过程中起作用；也可能B27抗原与外来因素有些相似，使这些因素起着异常免疫反应而致病。外来因素种类很多，长期以来怀疑感染是主要的因素，但未能被证实。目前发现革兰氏阴性肠道杆菌，如肺炎杆菌对本病的发病可能起着作用。