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  • 2007年执业药师考试考点汇总与解析-药理学-抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

    作者:jaminsu    文章来源:医学教育网    点击数:    更新时间:2007-8-7

      ☆ 考点1:胆碱酯酶

      胆碱酯酶可分为乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(Bu-ChE)。AChE主要存在于胆碱能神经突触后膜上,也称真性胆碱酯酶或特异性胆 碱酯酶,对ACh的选择性较高,水解ACh速度较快,此酶也存在于红细胞和肌组织中。Bu-ChE存在于其他组织如胶质细胞、血浆及肝脏等,又叫非特异性 胆碱酯酶,可水解苯甲酰胆碱及丁酰胆碱等,对ACh选择性低。下面所述的胆碱酯酶主要指乙酰胆碱酯酶。

      抗胆碱酯酶药又称胆碱酯酶抑制剂,能与胆碱酯酶结合,结合后的复合物水解较慢,甚至难以水解,从而使酶持久失活。按它们与酶结合形成复合物后水解的难易,分为易逆性与难逆性两大类。

      ☆ ☆☆☆☆考点2:新斯的明

      新斯的明是一种季胺类化合物,化学结构与同类药毒扁豆碱相似。

      【药动学】  本品含季胺基团,故口服吸收少而不规则。口服所需剂量明显大于皮下注射剂量。由于不易通过血脑屏障,基本无中枢作用。滴眼时其渗透 作用较小,故对眼的作用较弱。新斯的明口服后30min产生作用,维持2~3h.注射后5~15min奏效,维持约1h.进入体内的新斯的明,部分被血浆 中的酯酶水解。

      【药理作用与作用机制】  新斯的明与胆碱酯酶结合后形成的复合物水解速度非常慢,抑制酶的活性,使内源性ACh不能分解而累积产生药效。所以, 新斯的明的作用有赖于内源性ACh的存在和释放。一旦胆碱能神经受损,不能释放ACh,此时给予新斯的明不会产生药理作用,而毛果芸香碱或ACh则仍有作 用。因新斯的明的拟胆碱作用并非其直接作用于受体所致,故又称其为间接作用拟胆碱药。本品对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱,对胃肠道和膀胱等平 滑肌作用较强,而对骨骼肌作用最强。这是由于它除了抑制胆碱酯酶的作用外,还能直接激动骨骼肌运动终板上N2受体,加强骨骼肌收缩作用。

      【临床应用】

      (1)重症肌无力。这是一种神经肌肉接头的胆碱受体受到损害,神经肌肉传递功能障碍的慢性病,主要为骨骼肌呈进行性收缩无力。一般口服给药,可使 症状改善。严重和紧急情况下,可皮下或肌内注射。使用中要防止剂量过大使兴奋过度转入抑制,引起"胆碱能危象",反使肌无力症状加剧。

      (2)手术后腹气胀及尿潴留。应用新斯的明后,ACh积累使肠蠕动及膀胱张力增加,促进排气和排尿,用于术后腹胀气与尿潴留效果良好。

      (3)阵发性室上性心动过速。因新斯的明对心脏的M样作用,减慢心率。

      (4)肌松药的解毒。用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱的中毒解救。

      【不良反应】  治疗量时副作用较小。过量时导致体内ACh累积过多,引起恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹,其中M样作用可用阿托品对抗。

      【禁忌证】  支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗塞等患者禁用。

      ☆ ☆☆考点3:毒扁豆碱

      【作用与用途】  本品为拟胆碱药,属叔胺类化合物,有抗胆碱酯酶作用,作用于M胆碱受体和N胆碱受体,能使乙酰胆碱蓄积而出现胆碱能神经兴奋。 本药易被黏膜吸收,吸收后作用的选择性很低。易通过血脑屏障,毒性大。因不良反应多,持续时间长,临床仅用于青光眼及验光后对抗扩瞳药。对眼睛的作用比毛 果芸香碱强而持久。

      【剂量与用法】  滴眼剂,0.25%~0.5%溶液,1滴/次,2次/日。药液变红后即不可应用。

      【不良反应】  有恶心、呕吐、腹痛、流泪等不良反应。

      ☆ ☆☆☆考点4:有机磷酸酯类

      有机磷酸酯类作用机制与新斯的明相似,但与胆碱酯酶的结合更牢固,且结合后更不容易水解,酶的活性难以恢复,使体内ACh大量积聚而引起中毒。主要用作农业及环境杀虫剂。其他如沙林、梭曼等,神经毒气也属此类。

      有机磷酸酯类脂溶性高,易挥发,可经呼吸道、消化道黏膜吸收,甚至可通过完整的皮肤吸收。在农药使用过程中,主要是通过皮肤吸收中毒。吸收后可分 布全身,以肝脏含量最高。在体内主要通过氧化或水解转化,一般情况氧化后毒性增加,如对硫磷在肝脏内氧化成对氧磷,毒性增强;水解使毒性降低,最后主要由 肾脏排出。

      【中毒机制】  有机磷酸酯类进入人体后,与胆碱酯酶的酯解部位结合,形成磷酰化胆碱酯酶而不易水解,酶失去活性,造成突触间隙ACh大量堆积, 引起中毒症状。若抢救不及时,几分钟或几小时内磷酰化胆碱酯酶发生化学结构的改变,形成更稳定的化合物,使中毒酶不能活化,此过程称为酶的"老化".此时 必须等机体产生新的胆碱酯酶。所以急性中毒时应及时使用胆碱酯酶复活剂抢救。[医学 教育网 搜集整理]

      【急性中毒症状】  有机磷酸酯类使体内ACh大量积聚而引起中毒反应,主要为以下3方面:

      (1)M样作用症状。瞳孔缩小,视力模糊,腺体分泌增加,流涎,出汗;支气管分泌增加,支气管痉挛,引起呼吸困难。严重者出现肺水肿、恶心、呕 吐、腹痛、腹泻、大小便失禁、心动过缓、血压下降等综合效应。症状出现的先后与组织接触有机磷酸酯类的先后有关。如眼先接触,则眼部症状先出现;若误服有 机磷酸酯类,则肠道症状先出现。

      (2)N样作用症状。激动N2受体,出现肌肉震颤,抽搐,严重者出现肌无力甚至呼吸肌麻痹;激动N1受体则表现复杂。

      (3)中枢神经系统症状。由于ACh对中枢神经系统先兴奋后抑制,可出现不安、震颤、谵妄、昏迷等,因中枢抑制导致血压下降、呼吸停止。

      轻度有机磷中毒以M样症状为主;中度中毒则同时出现M样及N样症状;严重中毒时,除M、N样症状外,还出现中枢神经系统症状。死亡原因主要由于呼吸中枢麻痹,而呼吸道阻塞引起窒息,呼吸肌麻痹,肺水肿等均能促进死亡。

      由于有机磷类可通过呼吸道、皮肤等进入机体,长期接触有机磷类的人群,会出现慢性中毒现象,临床主要表现为头痛、头晕、失眠、乏力等神经衰弱症 状,偶有肌束震颤、瞳孔缩小、多发性神经炎等。中毒者都发现血中胆碱酯酶活力显著持久下降,但下降程度与临床中毒症状并不平行。目前尚缺乏有效的治疗措 施。

      ☆ ☆☆☆考点5:胆碱酯酶复活剂

      胆碱酯酶复活剂主要用于有机磷中毒的解救,是一类能使失活的胆碱酯酶恢复活性的药物,常用的有碘解磷定和氯磷定,它们都是肟类化合物。

      肟类化合物与磷酰化胆碱酯酶接触后,其肟基结构部分与磷酰化胆碱酯酶的磷酰基团以共价键结合,形成复合物,复合物裂解产生磷酰化解磷定(或磷酰化 氯磷定),并使胆碱酯酶游离而复活。中毒过久的老化磷酰化胆碱酯酶,其化学结构已发生变化,肟类无法与其有效结合,解毒效果差。所以在治疗有机磷酸酯类中 毒时,需及早应用胆碱酯酶复活剂。

      肟类化合物还能与体内游离的有机磷酸酯类结合,形成无毒的磷酰化物,阻止剩余的有机磷酸酯类与胆碱酯酶继续结合,对解毒作用也有一定意义。

      1.碘解磷定

      碘解磷定(派姆碘化物,PAM-I)的溶解度小,溶液不稳定,碱性溶液中易破坏,久放可释出碘,故必须临用时配制。因含碘,刺激性大,必须静脉注射。

      【药动学】  本药在肝中代谢,代谢物与原药均能很快从肾脏排出,必须重复给药才能达到预期效果。临床上大剂量应用时,对中枢症状也有效。

      【药理作用】  给药后,能迅速制止肌束颤动,而对M样中毒症状效果较差,其中枢作用有利于昏迷病人的恢复。由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的 ACh的作用,故需用阿托品控制症状,实际上往往是在病人已用了足量的阿托品下使用碘解磷定。两药合用有明显的协同作用。本药的解毒作用与有机磷化学结构 有关,对内吸磷、对硫磷等疗效较好,对敌百虫、敌敌畏效果较差,对乐果无效。

      【不良反应】  治疗量不良反应较少,但静注过速,可引起乏力、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐和心动过速等反应。剂量过大,也可直接与胆碱酯酶结 合,抑制酶的活性,会加剧有机磷酸酯类的中毒程度。由于含碘,有时会引起咽痛及腮腺肿大。由于疗效差,使用不便,目前已少用。

      2.氯磷定

      氯磷定(PAM-Cl)作用机制与临床应用与碘解磷定相似,但氯磷定溶解度大,溶液稳定,无刺激性,可肌内或静脉注射,使用方便,不良反应较碘解磷定少,临床应用比碘解磷定多。本药肌注疗效与静注相似。适用于农村基层紧急情况。肾排泄也快,t1/2为1.5h.

      3.阿托品

      对抗M受体过度兴奋所产生的症状;不能对抗骨骼肌震颤症状,也不能恢复胆碱酶活性。解救有机磷酸酯类中毒需碘解磷定或氯磷定与阿托品合用。

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