肿瘤组织主要由三种细胞群组成：增殖细胞群、静止细胞群和无增殖能力细胞群，见细胞增殖周期及药物作用示意图：

　　1.增殖细胞群

　　是指处于增殖周期并不断按指数进行分裂增殖的细胞。肿瘤组织中增殖细胞群比较多，所以肿瘤组织的生长迅速，这部分细胞占整个肿瘤细胞群的比率称为 生长比率（GF）。GF值越大，肿瘤组织增长越迅速，同时对药物也越敏感，化疗效果好，如急性白血病；反之，GF值小，则肿瘤组织增长缓慢，其对化疗药物 的敏感性较低，因此化疗效果较差，如多数的实体瘤。

　　2.静止细胞群（G0期细胞）

　　这类细胞具有潜在的增殖能力，但暂不进行增殖，是后备细胞。当增殖细胞群的细胞因化疗、放疗或其他因素而大量伤亡时，G0期细胞即可进入增殖周期 进行增殖，因此G0期细胞是肿瘤复发的根源。同时G0期细胞也是肿瘤化疗中的主要障碍，因为这部分细胞对化疗药物不敏感。

　　3.无增殖能力细胞群

　　这类细胞由于没有增殖能力，因而无法进行分裂增殖，最后老化死亡。肿瘤细胞表现为不受机体约束而无限增殖。细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成的过程称为一个细胞增殖周期。根据细胞内DNA含量变化可将增殖周期分为4期：

　　（1）G1期（DNA合成前期）：此期主要为S期的DNA合成作准备；

　　（2）S期（DNA合成期）：此期内一方面进行DNA的复制，另一方面进行RNA和蛋白质的合成；

　　（3）G2期（DNA合成后期）此期内DNA合成已经停止，但仍继续合成RNA和蛋白质；

　　（4）M期（分裂期）：M期可分为前、中、后、末4个时相，在此期内细胞分裂为两个子细胞，一部分子细胞进入增殖周期进一步增殖，另一部分子细胞 储备于G0期。凡通过影响细胞周期的生化事件或细胞周期调控机制，抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞分化或致肿瘤细胞死亡的药物，都可发挥抗肿瘤作用。

　　根据增殖周期中肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，可将抗肿瘤药分为两大类：

　　1.细胞周期非特异性药物（CCNSA）

　　对增殖周期中各期肿瘤细胞均有抑制或杀灭作用，有些药物甚至对G0期的肿瘤细胞也有一定的抑制或杀灭作用。烷化剂、铂类制剂和抗肿瘤抗生素等均为周期非特异性的抗肿瘤药物。此类药物对癌细胞作用强。杀伤力随剂量增加而成倍增加，剂量反应曲线近直线。

　　2.细胞周期特异性药物（CCSA）

　　本类药物仅对增殖周期中的某一期的肿瘤细胞具有抑制或杀灭作用。如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲等可以抑制DNA合成，主要作用于S期的肿瘤细胞； 长春碱和长春新碱等可以影响微小管蛋白的合成而阻止有丝分裂，主要作用于M期肿瘤细胞。此类药物对癌细胞作用一般较弱，需要一定时间才能发挥杀伤作用。对 此，应引起重视，否则会超出机体所能耐受的毒性。小剂量呈直线作用，达到一定剂量后，效应不再增加。

　　☆ 考点2：抗恶性肿瘤药的作用机制与分类

　　大多数抗肿瘤药物是通过影响肿瘤细胞增殖周期中DNA、RNA和蛋白质的合成而阻止其分裂繁殖，从而杀灭癌细胞。抗肿瘤药物按作用机制可分为6大类。

　　1.抑制核酸（DNA和RNA）生物合成的药物

　　本类药物又称为抗代谢药，有些药物可与代谢物竞争酶或直接与酶结合，从而阻止代谢过程，有些药物可以作为伪代谢物掺入到核酸中，从而影响核酸的功能。因此这类药物又可分为：

　　（1）胸苷酸合成酶抑制剂。脱氧胸苷酸是DNA所特有的核苷酸，该类药物通过抑制脱氧胸苷酸合成酶抑制脱氧胸苷酸形成而抑制DNA的合成。如氟尿嘧啶等。

　　（2）DNA多聚酶抑制剂。该类药物通过抑制DNA多聚酶而抑制DNA的合成。如阿糖胞苷。

　　（3）核苷酸还原酶抑制剂。该类药物通过抑制核苷酸还原酶而阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，或阻止脱氧胞苷酸掺入到DNA中，选择性地阻止DNA的合成。如羟基脲。

　　（4）二氢叶酸还原酶抑制剂。该类药物可以抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸，导致脱氧尿苷酸生成脱氧胸苷酸的过程受阻，从而导致DNA的合成障碍。如甲氨蝶呤等。

　　（5）嘌呤核苷酸互变抑制剂。该类药物通过抑制嘌呤核苷酸合成而抑制DNA的合成。如6-巯嘌呤等。

　　2.直接破坏DNA结构与功能的药物

　　本类药物可与核酸碱基形成共价结合，使DNA链内或链间形成交叉联结，导致DNA链断裂，抑制DNA复制，如烷化剂、铂类制剂和某些抗肿瘤抗生素 就属于这一类型的药物；喜树碱及其衍生物以DiNA拓扑异构酶为靶点，可以导致DNA单链或双链断裂，其活性与拓扑异构酶活性有关。

　　3.干扰转录过程阻止RNA合成的药物

　　本类药物能选择性嵌入DNA碱基对之间，与DNA形成复合物，阻碍RNA转录酶的功能，抑制mRNA合成，干扰转录过程。如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等。

　　4.影响蛋白质合成与功能的药物

　　按照作用环节不同，这类药物可分为干扰氨基酸供应的药物，如L-门冬酰胺酶；干扰微管蛋白装配的药物，如长春碱类、紫杉醇；干扰核蛋白体功能的药物，如三尖杉酯碱。

　　5.影响激素平衡的药物

　　本类药物主要通过改变体内的激素平衡而发挥抗癌作用，因为体内的某些正常组织的生长和发育过程中接受某种激素的调控，当其发生癌变后，往往仍部分 保留与原组织相似的激素依赖性，因此改变体内的激素平衡可以抑制这些特定肿瘤的生长。此类药物有雌激素、雄激素、抗雌激素、肾上腺皮质激素等。

　　6.抗肿瘤辅助治疗药物

　　本类药物有昂丹司琼、亚叶酸钙等。

　　☆ ☆☆☆☆考点3：氟尿嘧啶

　　5-氟尿嘧啶（5-FU）是嘧啶的类似物，为尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物，是一种抑制嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药。

　　【药动学】  本品口服吸收不规则且不完全，因此生物利用度较低，故一般采用静脉注射或静脉滴注给药。可分布于全身体液，易进入脑脊液，肿瘤组织 中的药物浓度较高。主要在肝代谢灭活，主要的代谢物为CO2和尿素，分别由肺和尿排出，肝功能不全者其毒性增强。其半衰期较短，t1/2仅为 10～20min.

　　【药理作用】  5-FU在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5-FUdRP），竞争性抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化转变为脱氧 胸苷酸，使脱氧胸苷酸合成减少，导致DNA合成受阻，引起细胞死亡。此外，5-FU在体内还可转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），后者以伪代谢物的形 式掺入RNA，干扰RNA的生理功能，从而影响蛋白质的生物合成。本品主要作用于S期细胞，但对其他各期细胞也有一定的作用。

　　【临床应用】  本品的抗肿瘤谱较广，但主要用于治疗消化道肿瘤，如食管癌、胃癌、结肠癌和直肠癌，对乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有一定的疗效。原发性或转移性肝癌采用介入给药也可取得较好的疗效。

　　【不良反应】  常见的有胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻，重者可因血性下泻而死亡，也可出现骨髓抑制、脱发等。少数病人可出现中枢中毒症状和肝损害，前者表现为共济失调，后者表现为黄疸。本品有较大的局部刺激性，可致静脉炎或动脉内膜炎。孕妇可致畸胎和死胎。

　　☆ ☆☆☆考点4：巯嘌呤

　　巯嘌呤（6-MP）是嘌呤的类似物，为腺嘌呤6位上的-NH2被-SH取代的衍生物，是抑制嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药。

　　【药动学】  本品口服吸收较好，可分布于全身各组织。主要在肝脏被黄嘌呤氧化酶代谢转化为6-硫尿酸，然后以原形和6-硫尿酸经肾脏排出。其 t1/2为1.5h.6-MP与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量，因为别嘌醇是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，可以抑制6-MP的代谢，使其疗效和毒性增加。

　　【药理作用】  6-MP在体内代谢转化为硫代肌苷酸，竞争性阻止肌苷酸转变为腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸，从而抑制DNA合成，也可影响RNA的合成。主要作用于S期细胞，但对其他各期细胞也有一定的作用。

　　【临床应用】  主要用于治疗急性淋巴细胞白血病，大剂量治疗绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。由于其起效慢，多作维持用药。本品易产生耐药性，与强的松、甲氨蝶呤等合用，可提高疗效。

　　【不良反应】  主要为骨髓抑制，引起白细胞和血小板减少，伴有出血倾向，胃肠道反应有恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜溃疡，少数病人可出现黄疸和肝脏毒性，偶见高尿酸症。

　　☆ ☆☆☆考点5：甲氨蝶呤

　　甲氨蝶呤（MTX）化学结构与叶酸相似，为二氢叶酸还原酶抑制药。

　　【药动学】  MTX口服吸收良好，口服给药后0.5～1h血药浓度即可达到峰值，但其排泄也较快，t1/2为2h，血浆蛋白结合率为50%.高 血浆蛋白结合率的药物如水杨酸盐、苯妥英钠、巴比妥类等可以将其从蛋白结合部位置换出来，使血浆中游离药物浓度增加，因此不宜与上述药物合用。50%的 MTX以原形由肾小管经肾脏排泄，如与弱酸性药物合用可以减缓其排泄，提高其血药浓度，易导致中毒。

　　【药理作用】  MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，导致尿嘧啶核苷酸（dUMP）不能甲基化形成脱 氧胸苷酸（dIMP），从而抑制DNA的合成。本品也可抑制嘌呤核苷酸的合成，故能干扰RNA和蛋白质的合成。MTX选择性地作用于S期（DNA合成 期），也作用于G1/S转换期，阻止细胞于G1期，因而出现自限现象。

　　【临床应用】  主要用于儿童急性白血病，也用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部癌症等。与阿霉素、环磷酰胺等合用可以提高疗效。甲酰四氢叶酸 可以拮抗MTX的毒性反应，临床上一般先用大剂量的MTX，然后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂，以保护正常的骨髓细胞。近年来发现癌细胞通过产生更多的二氢 叶酸还原酶而对MTX产生耐药性。

　　【不良反应】  早期的反应主要是胃肠道反应，可致口腔和胃肠道黏膜损害，出现口腔炎、胃炎、腹泻等，如继续用药则可导致消化道出血，甚至死亡。 骨髓抑制主要表现为粒细胞减少，严重时可出现全血抑制。此外还可导致脱发和皮炎等，有致畸作用。大剂量长期用药，可造成肝肾损害等。

　　☆ ☆☆☆考点6：阿糖胞苷

　　【药动学】  阿糖胞苷性质不稳定，口服易被破坏，静注给药后迅速从血浆中消失，故一般主张采用静脉滴注给药。本品在体内迅速脱氨变为阿糖尿苷而失活，并由尿液排出。

　　【药理作用】  阿糖胞苷在体内被脱氧胞苷酸激酶代谢为二磷酸和三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，最终导致细胞死亡。属周期特异性药物，主要作用于S期细胞。

　　【临床应用】  本品是治疗成人急性粒细胞或单核细胞性白

[1] [2] [3] 下一页