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  • 抗代谢抗肿瘤药(执业药师药物化学辅导精华)

    作者:责任编辑    文章来源:医学教育网    点击数:    更新时间:2013-1-27

      干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。临床应用的抗代谢抗肿瘤药是叶酸拮抗物、嘌呤拮抗物和嘧啶拮抗物,在体内通过抑制生物合成酶;或掺入生物大分子合成,形成伪大分子,干扰核酸的生物合成,使肿瘤细胞丧失功能而死亡。

      抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的,在结构上与代谢物类似,一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变,例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3;将-OH换为-SH或-NH2.这种改变应用了电子等排原理。

      抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。

      一、嘧啶拮抗物

      嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物,用于临床的药物例如氟尿嘧啶(Fluorouracil)、替加氟(Tegafur)是尿嘧啶衍生物。盐酸阿糖胞苷(CytarabineHydrochloride)是胞嘧啶衍生物。1.氟尿嘧啶(Fluorouracil)

      化学名:5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮用氟原子取代代谢物尿嘧啶结构中5位的氢原子,得到抗代谢物氟尿嘧啶。-H与-F为非经典的电子等排体,氟的原子半径与氢的相近,抗代谢物氟尿嘧啶分子的体积与代谢物尿嘧啶分子的体积几乎相等,而且碳氟键很稳定,在代谢过程中不易分解,因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物。氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷,抑制胸腺嘧啶合成酶,使酶失活,抑制DNA的合成,导致肿瘤细胞死亡。

      氟尿嘧啶抗瘤谱比较广,对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效,但毒副作用较大。对氟尿嘧啶进行结构改造,发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床,例如替加氟(Tegafur,呋氟尿嘧啶)、卡莫氟(Carmofur)等,二者均为氟尿嘧啶的前体药物,在体内转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用,不良反应较轻。

      2.盐酸阿糖胞苷(CytarabineHydrochloride)

      化学名:1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷,抑制DNA多聚酶及少量渗入DNA中,阻止DNA的合成,发挥抗肿瘤作用。阿糖胞苷口服吸收较差,需注射给药。由于该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨,生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷,因此需要静脉连续滴注给药,才能得到较好效果。盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞白血病。

      为了延长的作用时间,将阿糖胞苷氨基酰化例如依诺他滨(Enocitabine),或环化形成环胞苷(Cyclocytidine),他们在体内代谢转变为阿糖胞苷而起作用,作用时间长,副作用较轻。

      二、嘌呤拮抗物

      巯嘌呤(6-Mercaptopurine)

      化学名:6-嘌呤巯醇一水合物巯嘌呤为黄色结晶性粉末。化学结构为嘌呤环(芳香环)的6位有巯基取代,性质不稳定,遇光易变色。化学结构与黄嘌呤类似,在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸(硫代肌苷酸),抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶,从而抑制DNA和RNA的合成,可用于各种急性白血病的治疗。

      三、叶酸拮抗物

      叶酸是核酸生物合成的代谢物,叶酸缺乏时白细胞减少,因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床的例如甲氨喋呤(Methotrexate,MTX)。

      甲氨喋呤(Methotrexate,MTX)

      化学名:L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺基]苯甲酰基]谷氨酸

      性质:

      1.甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末,几不溶于水。具酸、碱两性,可溶于稀盐酸,易溶于稀碱液。

      2.在强酸性溶液中不稳定,酰胺键易被水解,失去活性。用途:甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂,对酶的抑制几乎是不可逆的,通过抑制二氢叶酸还原酶,抑制DNA和RNA的合成,阻碍肿瘤细胞的生长。临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与亚叶酸钙合用降低毒性。

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