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  • 子宫内膜异位症的研究进展

    作者:佚名    文章来源:医学教育网    点击数:    更新时间:2010-4-5

      子宫内膜异位症(Endometriosis, EM)在生育年龄妇女中有10%的发病率,且有明显上升趋势,成为一种“现代病”、多发病。80%有明显的痛经,50%合并不育,严重地影响青中年妇女的健康和生活质量。

      EM是个良性疾病,但它表现的细胞增生、侵润和复发性,使之成为难治之症。尽管现今的研究日渐深入,但对其发病机制尚未清楚理解,治疗结果亦不理想。

      1860年Von Rokitamsky首先描述了该病,1922年Sampson报告了23例,并提“经血倒流”学说,首次以“巧克力囊肿”(Chocolate Cyst)命名卵巢子宫内膜异位症。这期间治疗方法很少,至50年代开始用药物治疗;60年代有6种激素药物治疗,启用“假孕疗法”;1971年Greenblatt首先用丹那唑(Danazol)治疗EM,可谓“假绝经疗法”。从80年始,促性腺激素释放素激动剂(GnRHa)问世并用于治疗EM,开始了EM治疗新里程。对其引起的低雌激素症状给予的反相添加(Add-Back)治疗是90年代后的进步。

      传统的观念认为EM即为子宫内膜超除子宫腔范围的外在性生长。近年学者们提出,卵巢激素依赖的内膜异位现象是常见的或者是生理情况,或称之为“月经副现象”。所以,应该说,只有当异位的内膜反复周期性出血,引起病理进展,并出现症状时方能认为是作为疾病的子宫内膜异位症[1].

      发病机制

      子宫内膜异位症是个迷惑不解的妇科疾病,在1998年6月召开的第6届世界子宫内膜异位症研讨会上,学者们提出:

      EM是个遗传性疾病

      EM是个免疫性疾病

      EM是个炎症性疾病

      EM是个由于出血引起的疾病

      EM是个器官依赖性疾病

      EM是个激素依赖性疾病

      这正表明我们对其认识不清,或者它是多因素形成的疾病。EM有一定的遗传倾向,在姊妹间的发病流行高于普通人群,且双胎姊妹之痛经发作时间非常一致。杂合性丢失(LOH)在EM患者高达40%[2].

      在盆腹腔、腹腔液中,有很多生长因子、酶、酶抑制因子和其他因子,它们可能源于残余细胞、异位内膜细胞,使之在盆腹腔或身体其他部位生长增殖(如图示)。在这种类似于恶性肿瘤的侵润性中,基质金属酶蛋白(Matrix Metalloproteinases, MMP)起着重要作用。它可以降解细胞外基质(ECM),使异位细胞植入。亦发现有四种MMP天然抑制剂(TIMPs),因此研究MMP和TIMPs之表达和干预是很有意义的。血管的形成和调控也是异位内膜种植、侵袭的重要因素,如血管内皮生长因子(VEGF)可能是其中最关键的刺激因子,整合素aVb3、aVb5是特异性表达在血管内皮细胞表面的粘附因子,在介导内皮细胞和ECM相互接触中起作用[3,4,5,6,7].

      正如前述,EM是激素依赖性疾病,它要受雌二醇(E2)的作用而发生、发展。但其不但受血浆中E2水平的影响,更取决于靶细胞内自身E2的合成和代谢。而参与后者的两个重要的类固醇合成酶(P450)和I型17b-羟类固醇脱氢酶(17HSD1),前者催化雄激素转化为雌激素反应,催化E1转化为E2的反应。E2的代谢异常和升高是与EM相关的[8].

      在腹腔液中,巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞活性的改变也会降低对异位内膜细胞的吞噬作用;而巨噬细胞活化后的表达生长因子(TGF-b)也能提高细胞的粘附性。一些细胞因子(如IL-6、IL-8等)的表达在EM者亦高于正常人[9].

      此外,异位内膜(Ectopic Endometrium)和在位内膜(Eutopic Endometrium)形态是否真相同,或者是否有基因表达的差异也是颇令人感兴趣的[10].

      病理表现

      子宫内膜异位症病变有广泛性和多形(多样)性的特点。EM在身体内几乎无所不及,依次是卵巢、子宫直肠窝、盆腔腹膜、腹壁切口、膀胱壁、子宫颈、输卵管、肠壁、外阴阴道及其他(见图2)[11].

      其多形性表现在颜色和形态的各种变化,这和病变的活动状态、内膜细胞和腺体的组成、血管丰富情况与出血等有关。红色病变表明血管网丰富,病变活跃,甚至前列腺素(PG)含量高;病变进展,反复出血,或组织水肿,腺体扩张,则呈棕色病变;紫色病变(或黑兰色)是腺体出血、坏死、陈旧积血的表现,典型是“巧克力囊肿”或紫结节;而白色病变是血管减少,腺体、质间纤维化或疤痕粘连。当然,各种病变并非“同发”,在一个病人体内可同时存在。外观的形态可以是斑块、结节、水泡、囊肿、缺损及粘连等。

      EM的临床分期从1973年的Acosta轻、中、重度到1985年修订的美国生育协会(RAFS)的打分评度,尚难尽完善。RAFS的分期标准是根据卵巢、腹膜病变的大小,卵巢、输卵管粘连的程度以及直肠窝的封闭情况进行评分的。这种分期未能考虑病变的多形性和功能状况,即活动性(红色病变)与非活动性(白色病变),因其治疗选择和治疗预后是有区别的。临床上可将病变分为三种类型:腹膜型、卵巢型和深部结节型。如若将EM按临床类型、病变的活动状态及RAFS三者结合起来判定,或者增加对病人疼痛的描述,则更有其治疗意义[12,13].

      EM的诊断多不困难,根据其痛经、不育的临床症状及宫骶韧带结节、触痛或附件团块等体检发现,以及B超扫描等影像检、血清CA125检测,可以作出初步判断。但腹腔镜检仍是EM诊断的金标准,并能作RAFS分期,不主张作“试验治疗”,特别是较长时间的未经证实诊断的试验治疗。

      治疗

      EM的治疗应达到以下几个目标:。 任何卵巢肿物均应除外恶性;。 尽可能切除异位病灶,减轻症状;。 减少卵巢损伤,保护滤泡;。 分解粘连、减少术后粘连,促进妊娠;。 减少复发。

      亦如魁北克会议提出的五个“最好的治疗”(Best therapy),即:腹腔镜是最好的治疗、卵巢抑制是最好的治疗、“三阶段”治疗是最好的治疗、妊娠是最好的治疗、助孕技术是最好的治疗。

      手术,腹腔镜抑或开腹,是必要的、首先进行的。它可以明确病变,明确程度、类型、活动状况,进行切除、破坏而减灭病变,分离粘连,有助于妊娠,也可减轻症状,减少或预防复发。治疗要考虑患者的年龄、症状、生育要求,以及EM的部位、分期和病变的活动性等。

      所谓“三阶段”或“三期”(Three phase therapy)是1998年德国子宫内膜异位症基金会提出的,即手术(腹腔镜或开腹)?药物(术后6个月)?腹腔镜手术。其报告544例治疗经验,包括324疼痛和220不育患者。结果:在活动性疾病(Active disease),复发率、复发间隔在三期治疗组均有改善;而在非活动性疾病(Inactive disease)则未从上述治疗中获得好处。

      在经历了“假孕”和“假绝经”的各种药物治疗后,现今最推崇的药物是GnRHa.GnRHa作用机制是通过下调垂体促性腺激素的分泌,使FSH、LH分泌减少,造成体内低雌激素状态,起到药物暂时去势作用而达到治疗目的。此外,GnRHa对卵巢亦有直接抑制作用。很多文献证明其应用有效而安全。

      GnRHa的应用以6个月的比3个月的要好,于治疗12个月随诊,分期的记分低,症状的复发率亦低。如6月治疗组,其基线记分是24.3,终结记分是13.9,下降了42.8%;而3月治疗组,分别是36和29,只下降了19.45%.此外,子宫内膜异位症是个进行性疾病,其发病和侵润都随年龄(生育年龄段)而增加,早期治疗可以明显减少其复发。高期别者更容易遭致复发,如轻度的5年复发率是36.9%,而重度者复发率是74.4%.这也如同癌瘤应“早诊断、早治疗”[14,15,16].

      GnRHa应用的最大问题是体内低雌激素引起的更年期症状,如潮热、出汗、阴道干涩、烦躁、抑郁及骨丢失、关节疼痛等。为改善其症状,使之能坚持用药。方法是在用GnRHa同时补充雌激素,即“反向添加”治疗。给予的雌激素的量非常重要,它能减少副反应,又不降低GnRHa的治疗效果,这个剂量称“窗口”(Window)或“限界”(Threshold)剂量。雌激素的剂量有个体差异,更主要的是各种组织对雌激素的敏感性不同,如血管神经症状的抑制是30pg/ml,骨代谢是20-40pg/ml,EM的生长是20-40pg/ml.所以,若使雌激素的补充达到体内30pg/ml左右,则可以最大限度地抑制异位内膜的生长,又防止骨质脱丢。为此,现今给予的“窗口”剂量是倍美力0.625mg(同时加甲孕酮5.0mg),或者倍美力0.3mg(同时加甲孕酮2.0mg)均每日一次。可以在应用GnRHa 2-3个月后开始给予反相添加治疗。反相添加除明显改善症状外,骨密度(BMD)的下降也会减少,一组研究表明,给予反相添加者BMD下降仅为1-2%,而对照组(给安慰剂)则有4%的发生[17,18].

      妊娠不仅是年轻患者的主要求治目的,其本身也是对EM的最好治疗。所以,助孕技术应列为EM治疗的方案之中,先从促排卵、宫腔内精子注射开始,若未能成功,或病情重,则考虑IVF.加拿大麦克尔大学对2735位病人施行IVF 5055周期,773例获临床妊娠(28.26%),518例活产。受孕率不受期别限制,子宫腺肌症者亦可获IVF成功。

      EM的治疗选择尚有许多争议,如轻型EM是否需要治疗,疼痛的缓解和不育的改善都不甚理想,GnRHa的副作用和化费影响了该药的应用,虽然应有一个规范化的治疗原则,但根据病人的临床表现、意愿,施行个体化也是十分重要的。

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