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临床医师
  • 临床执业助理医师辅导精华:慢性粒细胞性白血病

    作者:jaminsu    文章来源:医学教育网    点击数:    更新时间:2013-2-2

      慢性粒细胞性白血病(chronic myelocytic leukemia, CML)简称慢粒,是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病。病程发展较缓慢,主要累及髓系,临床表现为脾肿大、外周血中粒细胞增多并出现幼稚粒细胞。病程一般经过慢性期、加速期、急性变期,一旦转变为急性白血病,多在短期内死亡。

      各年龄组均可发病,以中年发病最为多见,中位发病年龄为53岁。男性发病多于女性。

      接触苯和放射线照射是慢粒较明确的致病因素。慢粒患者中HLA-Cw3、Cw4出现的频率较正常人高,提示它们可能是慢粒的易患标志。90%以上慢粒患者中可发现有Ph染色体,即t(9;22)(q34;q11),并有BCR-ABL融合基因阳性。

      一、临床表现

      1.症状:早期常无明显症状。常因查血常规发现白细胞增高或查体发现脾大而进一步确诊。CML的整个病程可分为3期。

      ⑴慢性期:患者有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等,或由于脾大而有左上腹坠胀感,脾梗死时可有脾区疼痛。

      ⑵加速期:患者常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛,逐渐出现贫血和出血。

      ⑶急性变期:多数为急粒变,少数为急淋变和急单变,偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。主要表现为发热、贫血、出血、进行性衰竭等。

      2.体征:

      ⑴慢性期:常以脾大为最显著的体征,就医时往往已达脐或脐以下,质地坚实,平滑,无压痛。脾梗死者,脾区压痛明显,并有摩擦音。肝明显肿大者较少见。部分患者有胸骨中下段压痛。

      ⑵加速期:脾持续或进行性肿大。可有明显感染、出血表现。

      ⑶急性变期:严重感染、败血症、贫血及出血,可有巨脾、淋巴结肿大等。

      3.并发症:当白细胞计数>100×109/L时,可有白细胞淤滞综合征,出现呼吸困难、紫绀、脏器梗死、眼底静脉扩张、视神经乳头水肿、眼底出血、神经改变甚至中枢神经系统出血等表现。巨脾者可伴脾脏梗死。

      二、医技检查

      1.血象:外周血中白细胞数明显增高,一般在(30~100)×109/L,晚期增高明显,可达l00×109/L以上,血片中粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞,以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多;原始粒细胞<10%;嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多,后者有助于诊断。早期血小板多在正常水平,部分患者增多可达1000×109/L;晚期血小板逐渐减少,并出现贫血。

      2.骨髓象:骨髓增生明显至极度活跃,以粒系为主,中幼粒、晚幼粒及杆状核粒细胞明显增多,原始细胞<10%。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多。红系增生受抑,粒/红比例明显增高。巨核细胞正常或增多,晚期减少。偶见Gaucher样细胞。

      3.中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)测定:减低或阴性。治疗有效时NAP活性可以恢复,疾病复发时又下降,合并细菌性感染时可略升高。有助于与其他疾病鉴别,也可作为预后指标。

      4.细胞遗传学检测:90%以上的慢粒患者中出现Ph染色体,可存在于所有血细胞中。大约70%的患者为t(9;22)(q34;q11)。进入加速期或急变期,约75%患者合并Ph染色体以外的染色体核型异常,主要有22q-、-17、+18及+19等。

      5.分子生物学检测:几乎全部慢粒患者存在BCR-ABL融合基因。部分Ph染色体阴性的患者亦可检测到,为确诊提供有力依据。

      6.血液生化测定:血清尿酸、乳酸脱氢酶浓度均增高,化疗后因粒细胞破坏而更为显著。

      三、诊断依据

      (一)慢性期

      1.临床表现:无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻、脾脏肿大。

      2.血象:白细胞计数增高,主要为中性中、晚幼和杆状核粒细胞。原始粒细胞(1型+Ⅱ型)≤5%~l0%,嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多,可有少量有核红细胞。

      3.骨髓象:增生明显至极度活跃,以粒 系增生为主,中、晚幼和杆状核粒细胞增多,原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≤10%。白细胞碱性磷酸酶活力降低。

      4.染色体:Ph染色体90%以上阳性,10%为阴性,后者多为儿童或老年患者。

      5.CFU-GM培养:集落或集簇较正常明显增加。

      (二)加速期:明确慢粒诊断后,具下列之二者,可考虑为本期。

      1.不明原因的发热、贫血、出血加重,和(或)骨骼疼痛。

      2.脾脏进行性肿大。

      3.非药物原因的血小板进行性降低或增高。

      4.原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)在血中及(或)骨髓中>10%。

      5.外周血嗜碱粒细胞>20%。

      6.骨髓中有显著的胶原纤维增生。

      7.出现Ph染色体以外的其它染色体异常。

      8.对传统的抗慢粒药物治疗无效。

      9.CFU-GM增生和分化缺陷,集簇增多,集簇与集落的比值增高。

      (三)急变期:明确慢粒诊断后,具有下列之一者,可诊断为本期。

      1.原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)或原淋+幼淋或原单+幼单在外周血或骨髓中>20%。

      2.外周血中原始粒+早幼粒细胞>30%。

      3.骨髓中原始粒+早幼粒细胞>50%。

      4.有髓外原始细胞浸润。

      5.临床症状比加速期更恶化。

      四、容易误诊的疾病

      1.其他原因引起的脾大:血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点,并且血象及骨髓象无CML的改变。Ph染色体阴性。

      2.类白血病反应: 常继发于严重感染、恶性肿瘤等疾病,并有相应原发病的临床表现。白细胞数可达50×l09/L。粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后,类白血病反应亦随之消失。

      3.骨髓纤维化: 原发性骨髓纤维化症脾大显著,血象中白细胞增多,并出现幼粒细胞等,易与CML混淆。但原发性骨髓纤维化症的外周血白细胞数一般比CML少,多不超过30×l09/L,且波动不大。NAP阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中,红细胞形态异常,特别是泪滴形红细胞易见。Ph染色体阴性。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。

      五、治疗原则

      慢粒急变后疗效很差,患者多在短期内死亡。应着重于慢性期的治疗,并力争分子水平的缓解和治愈。

      1.白细胞淤滞症的紧急处理:

      ⑴白细胞单采:用血细胞分离机分离去除白细胞,一次单采可降低外周血循环白细胞数的l/3~1/2,症状严重不能缓解者可每日分离l~2次至症状改善;孕妇也适用此法。

      ⑵口服羟基脲:为防止大量白血病细胞溶解导致“肿瘤溶解综合征”,要注意水化和碱化尿液,保证每日尿量大于2000ml。

      2.化学治疗:可使大多数CML患者的血象及异常体征得到控制,但中位生存期(40个月左右)并未改善。

      ⑴羟基脲(hydroxycarbamide,HU): 为细胞周期特异性抑制DNA合成的药物,起效快,但持续时间短。需经常检查血象,以便调节药物剂量。不良反应少,耐受性与烷化剂无交叉耐药性。为当前首选的化疗药物和基础治疗药物。

      ⑵白消安(busulfan,BUS,马利兰): 烷化剂,作用于早期祖细胞,用药2~3周后外周血白细胞才开始减少,停药后白细胞减少可持续2~4周。故应掌握剂量。用药过量往往造成严重的骨髓抑制,且恢复较慢。长期用药可出现皮肤色素沉着、精液缺乏及停经、肺纤维化等。

      ⑶其他药物:阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、靛玉红、异靛甲、二溴卫茅醇、6-MP、美法仑(马法兰)、6-TG、环磷酰胺、砷剂及其他联合化疗亦有效。但多在上述药物无效时才使用。

      3.α-干扰素(interferon-α,IFN-α): 通过直接抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子(IRF)的基因表达,从而影响自杀因子(Fas)介导的凋亡;还可增加Ph阳性细胞 HLA分子的表达量,有利于抗原递呈细胞和T细胞更有效地识别。能使50%~70%的患者获血液学完全缓解(HCR,指血象、骨髓象恢复正常);10%~26%的患者可获显著细胞遗传学缓解(MCR,指骨髓Ph阳性细胞<35%),但BCR-ABl。融合基因mRNA仍然阳性;获MCR者生存期延长。

      4.伊马替尼(imatinib):为2-苯胺嘧啶衍生物,能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置,使酪氨酸残基不能磷酸化,从而抑制BCR-ABL.阳性细胞的增殖。伊马替尼也能抑制另外两种酪氨酸激酶C-kit和血小板衍化生长因子受体(PDGF-R)的活性。

      5.异基因造血干细胞移植(AlloSCT):是目前被普遍认可的根治性标准治疗。骨髓移植应在CML慢性期待血象及体征控制后尽早进行。

      6.CML晚期的治疗:晚期患者对药物耐受性差,缓解率低且缓解期很短。联合化疗、服用伊马替尼、造血干细胞移植等均可试用,但疗效均不佳。

      六、预后

      常规化疗不能治愈本病。化疗后中位生存期约为39~47个月。5年生存率为25%~35%,8年生存率为8%~l7%,个别可生存10~20年。影响CML的主要预后因素有:①初诊时预后风险积分;②治疗方式;③病程演变。近年来,HSCT和伊马替尼已经在很大程度上改变了本病预后和生存。

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