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  • 细胞生物学:PKA系统的信号转导机理

    作者:jaminsu    文章来源:医学教育网    点击数:    更新时间:2007-8-12

      该系统的信号分子作用于膜受体后,激活G蛋白偶联系统,产生cAMP后,激活蛋白激酶A进行信号的放大, 故将此途径称为PKA信号转导系统。

      ■ 系统组成

      G蛋白偶联系统由三部分组成:表面受体、G蛋白和效应物(图5-25),由于这三种复合物都是结合在膜上,故此将它们称为膜结合机器(membrane-bound machinery)。

    图5-25 G蛋白偶联系统的组成:膜结合机器

      ● 受体 G蛋白偶联受体都是7次跨膜的膜整合蛋白,包括肾上腺素(β型)受体、胰高血糖素受体、促甲状腺素受体、后叶加压素受体、促黄体生长素受体、促卵泡激素受体等。

      ● G蛋白

      ● 效应物(effector) 所谓效应物是指直接产生效应的物质,通常是酶,如腺苷酸环化酶、磷酸脂酶等,它们是信号转导途径中的催化单位(表5-3)。

    表5-3 异质G蛋白介导的生理效应

    配体 受体 效应物 生理效应
    肾上腺素 β-肾上腺受体 腺苷酸环化酶 糖原水解
    血清紧张素 血清紧张素受体 腺苷酸环化酶 行为敏感好学
    视紫红质 cGMP磷酸二酯酶 视觉兴奋
    IgE抗原复合物 肥大细胞Ig-受体 磷脂酶C 分泌
    f-Met肽 趋化受体 磷脂酶C 趋化性
    乙酰胆碱 毒蝇碱受体 K+通道 降低起搏活性

      第二信使:cAMP

      ● 腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)

      腺苷酸环化酶是膜整合蛋白,能够将ATP转变成cAMP(图5-26),引起细胞的信号应答,故此,AC是G蛋白偶联系统中的效应物。

    图5-26 腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP  

      很多不同类型的细胞都是通过cAMP浓度的变化引起细胞的应答(表5-4),在无脊椎动物中cAMP也可作为第二信使起作用。

    表5-4 某些通过cAMP介导的激素应答实例

    组织 激素 应答
    肾上腺素和胰高血糖素 糖原水解,葡萄糖合成(糖异生), 糖原合成的抑制
    骨骼肌 肾上腺素 糖原分解,糖原合成的抑制
    心肌 肾上腺素 加快收缩
    脂肪 肾上腺素,ACTH, 胰高血糖素 三酰甘油降解
    加压素(ADH) 提高表皮细胞对水的通透性
    甲状腺 TSH 甲状腺激素分泌
    肾上腺 ACTH 增强糖皮质激素的分泌
    甲状旁腺素 甲状旁腺素
    卵巢 LH 增强胆固醇激素的分泌

      ■ G蛋白偶联受体跨膜信号转导机理

      在G蛋白偶联系统中,G蛋白的作用主要是将信号从受体传递给效应物,它包括了三个主要的激发过程(图5-27):

      ● G蛋白被受体激活

      ● G蛋白将信号向效应物转移

      ● 应答的终结 当与Gα结合的GTP被水解成GDP时,信号转导就会终止。因此, GTP水解的速率在某种程度上决定着信号转导的强度和时间的长短。Gα亚基具有较弱的GTPase的活性,能够缓慢地水解GTP,进行自我失活。失活可通过与GAP的作用而加速。一旦GTP水解成GDP, Gα-GDP能够重新与Gβγ复合物恢复结合,形成非活性的三体复合物。

      ■ 激活型和抑制型cAMP信号途径

      ● 组成和作用效果

      在某些细胞中,G蛋白不仅可激活酶活性(又称向上调节,up regulation),也可抑制其作用的酶活性(向下调节,down regulation),因此有激活型和抑制型两种不同的系统(图5-28)。

    图5-28 激活型和抑制型G蛋白偶联系统

      比较激活型与抑制型G蛋白偶联系统的异同

      ● 毒素对G蛋白的核糖化作用[医学教 育网 搜集整理]

      霍乱弧菌(Vibrio cholerae)感染人体后,产生一种毒素:霍乱毒素(cholera toxin,一种毒蛋白),具有催化作用,可将NAD+上的ADP-核糖基团转移到Gsα亚基上(图5-29), 使G蛋白核糖化(ADP-ribosylation),这样抑制了α亚基的GTPase活性,从而抑制了GTP的水解,使Gs一直处于激活状态。其结果使腺苷酸环化酶处于永久活性状态,cAMP的形成失去控制,引起Na+和水分泌到肠腔导致严重腹泄。

      百日咳则是由百日咳杆菌(Bordetella pertussis)所引起, 该菌产生的百日咳毒素(pertussis toxin)同样使G蛋白的α亚基ADP核糖化。与霍乱毒素作用机理不同的是,百日咳毒素使Gi蛋白α亚基进行ADP核糖化,阻止了Gi蛋白α亚基上的GDP被GTP取代, 使其失去对腺苷酸环化酶的抑制作用, 其结果也是使cAMP的浓度增加。由于百日咳是经呼吸道感染的,被感染的细胞与呼吸系统相关,这些细胞中cAMP浓度的提高,促使大量的体液分泌进入肺,引起严重的咳嗽。

    图5-29 G蛋白的核糖化

      ■ 蛋白激酶A与底物磷酸化

      ● 蛋白激酶 A (protein kinase A,PKA)

      又称为依赖于cAMP的蛋白激酶A (cyclic-AMP dependent protein kinase A),是由四个亚基组成的四聚体(图5-30)。一般认为, 真核细胞内几乎所有的cAMP的作用都是通过活化PKA,从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。

    图5-30 cAMP激活蛋白激酶A

      cAMP与PKA的调节亚基结合,使PKA的调节亚基与催化亚基分开,被激活的催化亚基可使底物磷酸化。

      ● 磷酸化与去磷酸化

      磷酸化和去磷酸化是信号转导中最简便而又十分快捷的反应方式,一般是通过磷酸化而激活,去磷酸化而失活,磷酸成为蛋白(酶)的活性标记。例如,磷酸酶-1的激活是受一种称为抑制剂-1(inhibitor-1)的蛋白控制,而这种抑制蛋白又是通过磷酸化和去磷酸化进行活性与非活性状态的转换(图5-31)。

      图5-31 抑制剂-1的磷酸化和去磷酸化在激素应答中的作用

      ■ 蛋白激酶A的细胞质功能与细胞核功能

      ● 蛋白激酶A被cAMP激活后能够使多种底物磷酸化,引起多种反应(表5-5)。

    表5-5 可被PKA磷酸化的某些底物

      ■ 蛋白激酶A的细胞质功能与细胞核功能

      ● 蛋白激酶A被cAMP激活后能够使多种底物磷酸化,引起多种反应(表5-5)。

    表5-5 可被PKA磷酸化的某些底物

    肌钙蛋白Ⅰ 磷酸化酶激酶 肌糖原合成酶
    激素敏感性脂酶 丙酮酸激酶 乙酰胆碱受体δ
    肝酪氨酸羟化酶 S6核糖体蛋白 磷酸化酶激酶α
    蛋白磷酸酶抑制剂-1 磷酸化酶激酶β 肌球蛋白轻链激酶
    乙酰CoA羧化酶 果糖-1,6-二磷酸酶 磷酸果糖激酶
    CREB(cAMP效应元件结合因子 磷酸酶-1蛋白

      ● PKA既可直接修饰细胞质中的底物蛋白,使之磷酸化后立即起作用,也可以进入细胞核作用于基因表达的调控蛋白(如CREB),启动基因的表达(图5-32)。

    图5-32 cAMP与蛋白激酶对细胞活性的影响

      ● 蛋白激酶A的细胞质功能:糖原分解

      在脊椎动物中,糖原的分解受一些激素的控制,如肾上腺素和胰高血糖素中的任何一种激素同细胞膜受体结合,都会激活磷酸化酶,使糖原分解成1-磷酸葡萄糖,然后进一步分解为6-磷酸葡萄糖、葡萄糖后进入血液 (图5-33)。

      哺乳动物细胞中糖原的分解是第二信使cAMP通过PKA激活细胞质中的靶酶引起信号转导的典型例子, 请说明其机理。

    图5-33 肝细胞对胰高血糖素和肾上腺素的应答

      ● 蛋白激酶A的细胞核功能:调节基因表达

      被cAMP激活的PKA,大多数在胞质溶胶中激活一些细胞质靶蛋白,也有少数被激活的PKA可以转移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白,其中多数是被称为CREB(cAMP response element binding,cAMP效应元件结合因子)的转录因子(图5-33)。

      为什么说肾上腺素和胰高血糖素不仅激活了催化糖原裂解的酶,而且还促进细胞利用小分子前体合成葡萄糖?

      ■ cAMP信号的终止

      该途径的信号解除有两种方式:

      ● 通过cAMP磷酸二酯酶(cAMP phosphodiesterase,PDE)将cAMP的环破坏,形成5'-AMP(图5-34)。

    图5-34 cAMP磷酸二酯酶催化cAMP生成5‘-AMP

      ● 通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用。Gi蛋白被激活后,GTP同Gi蛋白的α亚基结合,Gi的α亚基与Giβγ复合物分离,并在细胞膜的胞质面进行扩散;当Gi的α亚基与腺苷酸环化酶结合后则抑制其活性;而Giβγ复合物则可同激活型的Gsα作用,阻止它去激活腺苷酸环化酶。

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