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  • 临床执业助理医师辅导精华:巨幼红细胞性贫血

    作者:jaminsu    文章来源:医学教育网    点击数:    更新时间:2013-2-2

      巨幼红细胞性贫血(megaloblastic anemia,MA)是叶酸或维生素B12(VitB12)缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的贫血。本病的特点是细胞核发育障碍,与胞浆发育不同步,导致细胞未成熟便在骨髓中破坏,即无效生成。常表现为全血细胞减少伴胃肠道症状。维生素B12缺乏明显时,可同时出现神经系统症状。

      本病多发生于经济不发达地区,在较少进食新鲜蔬菜、肉类的人群中发病率高于普通人群。偏食或过长时间烹煮食品、患自身免疫性疾病、胃肠道疾病及肿瘤等,是该病的高危因素。

      根据缺乏物质的种类,本病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯维生素B12缺乏性贫血、叶酸和维生素B12同时缺乏性贫血。临床上分为营养性巨幼细胞性贫血、恶性贫血、药物性巨幼细胞性贫血。在我国,本病的发生以叶酸缺乏多见,维生素B12缺乏者少见,恶性贫血罕见。

      叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成,属水溶性B族维生素,富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中,主要在十二指肠及近端空肠吸收。以下多种原因均可导致叶酸缺乏:①摄入减少:主要是食物加工不当。食物中的叶酸经长时间烹煮,可损失50%~90%。其次是偏食,如不食肉类或极少进食新鲜蔬菜;②需要量增加:婴幼儿、生长发育期青少年、妊娠和哺乳期妇女等需要量增加而未及时补充;甲状腺功能亢进症、慢性感染、溶血性疾病、某些皮肤病、肿瘤等消耗性疾病患者,叶酸的需要量也增加;③吸收障碍:腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物影响叶酸的吸收;④利用障碍:抗核苷酸合成药物可干扰叶酸的利用,一些先天性酶缺陷可影响叶酸的利用;⑤叶酸排出增加:血液透析、酗酒可增加叶酸排出。

      维生素B12也属于水溶性B族维生素,又叫做钴胺。在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆,以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝脏及其他组织。人体每日所需维生素B12主要来源于动物肝脏、肾脏、肉类、鱼、蛋及乳制品等。维生素B12缺乏主要有以下原因:①摄人减少:完全素食者因摄入减少导致缺乏;②吸收障碍:是维生素B12缺乏最常见的原因,可见于内因子缺乏(如恶性贫血、胃切除等)、胃酸和胃蛋白酶缺乏、胰蛋白酶缺乏、肠道疾病、药物(如对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等)影响、肠道寄生虫或细菌大量繁殖消耗;③利用障碍:如先天性转钴蛋白缺乏。

      叶酸被人体吸收后,通过一碳基团的转运参与体内氨基酸、嘌呤和嘧啶的代谢,是其中重要的辅酶。叶酸缺乏时,脱氧尿嘧啶核苷(dUMP)转化为脱氧胸腺嘧啶核苷(dTMP)过程受阻,导致染色质疏松、断裂,胞核发育停滞,细胞出现成熟障碍,导致无效生成。患者出现巨幼细胞贫血。

      维生素B12缺乏时,体内同型(高)半胱氨酸转变为甲硫氨酸过程受阻,间接阻碍了DNA的合成,造成细胞巨幼样变。另一方面,会造成神经脱髓鞘改变,导致出现各种神经系统症状。

      一些特殊药物,如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲等,可通过多种途径抑制细胞DNA的合成。此时尽管体内叶酸和维生素B12不缺乏,也可造成巨幼细胞贫血。

      一、临床症状

      1.症状:①血液系统表现:起病缓慢,常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、头昏、心悸等贫血症状;②消化系统表现:食欲不振、恶心、腹胀、腹泻或便秘;③神经系统表现和精神症状:对称性远端肢体麻木、深感觉障碍,共济失调或步态不稳,味觉、嗅觉降低,视力下降、黑蒙征;重者可有大、小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。维生素B12缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。

      2.体征:常有面色苍白;口腔黏膜萎缩,舌乳头萎缩、色红,舌面呈“牛肉样舌”,可伴舌痛;少数病例可出现锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进;胃肠道黏膜萎缩;由于营养不良而发生眼睑水肿,下肢呈压陷性水肿,严重者出现腹腔积液或多浆膜腔积液,黄疸,易感染及出血倾向;少数病例由于髓外造血而发生肝脾肿大。

      3.并发症:①心力衰竭:严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。②出血:由血小板减少及其他凝血因子缺乏导致,不少见。③痛风:严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血引起的血细胞破坏亢进,致使血清内尿酸增高,引起痛风的发作,但极为罕见。④精神异常:严重的巨幼细胞贫血不仅可发生外周神经炎,亦有发生精神异常者。⑤溶血:部分病人可在发病过程中出现溶血(可能与巨大红细胞变形运动障碍有关),加重贫血。

      二、实验室检查

      1.血象:呈大细胞正色素性贫血,红细胞大小不等,以大红细胞为主,中心淡染区消失, 有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等;MCV、MCH均增高,MCHC正常;网织红细胞计数可正常或轻度增高;中性粒细胞核分叶过多,亦可见巨型杆状核粒细胞;可见巨大血小板。严重者全血细胞减少。

      2.骨髓象:骨髓增生活跃,各系细胞均有巨幼样变。红系增生活跃或明显活跃。各阶段细胞体积均较正常增大,胞浆较胞核成熟,即“幼核老浆”;粒系也有巨幼变,以晚幼和杆状核粒细胞明显,成熟粒细胞分叶过多;巨核细胞体积增大,分叶过多,血小板生成障碍。骨髓铁染色常增多。

      3.血清维生素B12测定:血清维生素B12正常值为150~664pmol/L(200~900 pg/ml),低于74pmol/L(100pg/ml)表示有维生素B12缺乏。

      4.血清叶酸及红细胞叶酸含量测定:血清叶酸正常水平约为5.7~45.4nmol/L(2.5~20ng/ml)。红细胞叶酸正常范围317.8~567.5nmol/L(140~250ng/ml),低于227nmol/L (100ng/ml)表示存在叶酸缺乏。

      5.内因子抗体测定:为恶性贫血的筛选方法之一。阳性结果者应进一步做维生素B12吸收试验。

      6.维生素B12吸收试验(schilling test):可明确维生素B12缺乏是否由内因子缺乏导致,抑或与肠道菌群过量繁殖有关。

      7.血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定:血清高半胱氨酸正常值为5~16μmol/L,在叶酸和维生素B12缺乏时均可增高,达50~70μmol/L;血清甲基丙二酸仅在维生素B12缺乏时升高,可达3500nmol/L。

      三、诊断依据

      1.有缺乏叶酸或维生素B12的病史,如摄入不足(偏食、营养不良),吸收障碍(胃次全切除、严重胃炎),需要增加(如妊娠、溶血)。

      2.除一般贫血症状外可有舌炎、消化道症状、神经系统症状及体征。

      3.血象呈大细胞性贫血,中性粒细胞分叶过多,骨髓象出现典型巨幼样改变。血清维生素B12及叶酸水平减低。

      4.若无条件测血清维生素Bl2和叶酸水平,可予诊断性治疗。叶酸或维生素B12治疗1周左右网织红细胞上升者,应考虑叶酸或维生素Bl2缺乏。

      5.需除外某些药物(如抗代谢类药物、苯妥英钠、巴比妥盐)的影响、红白血病、铁粒幼细胞贫血、溶血性贫血及骨髓增生异常综合征等。

      四、容易误诊的疾病

      1.骨髓增生异常综合征:骨髓可见巨幼样改变等病态造血现象,叶酸、维生素B12水平不低,一般抗贫血治疗无效。

      2.急性红白血病:骨髓中红系>50%,且表现为核染色质呈巨幼趋势。但同时非红系有核细胞中原始粒细胞(或原始+幼稚单核细胞)>30%。

      3.有红细胞自身抗体的疾病:如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少,不同阶段的红细胞可因抗体附着“变大”,又有间接胆红素增高,少数患者尚合并内因子抗体,故极易与单纯叶酸、维生素B12缺乏引起的巨幼细胞贫血混淆。其鉴别点是此类患者有自身免疫病的特征,用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。

      4.合并高黏滞血症的贫血如多发性骨髓瘤,因M蛋白成分黏附红细胞而使之呈“缗钱状”,血细胞自动计数仪测出的MCV偏大,但骨髓中可见骨髓瘤细胞,免疫球蛋白检测可见异常增高单克隆免疫球蛋白,血清蛋白电泳可见M带。

      五、治疗原则

      1.病因治疗:有原发病(如胃肠道疾病、自身免疫病等)者,应积极治疗原发病;继发于药物者,应酌情停药或换药;改正偏食及不正确的烹调习惯。

      2.补充缺乏的营养物质:①叶酸缺乏:口服叶酸,5~10mg/次,每日3次。胃肠道吸收不良者可肌注四氢叶酸钙5~10mg/次,每日1次。用至血红蛋白恢复正常即可停药,若无基础疾病,一般不需维持治疗;如同时有维生素B12缺乏,则必须同时注射维生素B12,否则可加重神经系统损伤。②维生素B12缺乏:肌注维生素B12,100μg/次,每日1次,或200μg/次,隔日1次。无吸收障碍者可口服腺苷B12,每次500μg,每日3次。直至血红蛋白恢复正常。若有神经系统表现,治疗维持半年到l年;恶性贫血患者,需终生治疗。单纯维生素B12缺乏者,如单用叶酸治疗会加重维生素B12缺乏,导致神经系统症状加重。③严重巨幼细胞贫血在治疗过程中可能出现低钾血症,主要由于大量血钾进入新生成细胞造成。尤其在老年患者、心血管疾病患者及纳差者,应注意及时补钾。

      六、预后

      本病预后与原发病有关。多数患者在正确治疗后临床症状迅速改善,但神经系统症状恢复较慢或不恢复。原发病控制较差者,治疗效果不理想。预防应从改善膳食结构及纠正不良烹调习惯着手,对高危人群可予适当干预措施,如婴幼儿及时添加辅食;青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜,亦可口服小剂量叶酸或维生素B12预防;应用干扰核苷酸合成药物治疗的患者,应同时补充叶酸和维生素B12

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