水溶性既能影响药物在体内的转运、作用部位，还影响剂型的制备和使用。例如，抗疟药双氢青蒿素水溶性较小，为此制得其琥珀酸单酯单钠盐即青蒿琥酯，水溶性大增，为临床有效抗疟药。

　　7.消除不适宜的制剂性质

　　药物的苦味和不良气味常常会影响患者，特别是儿童用药。例如，红霉素有苦味，制成碳酸乙酯和琥珀酸单酯后，苦味消失。克林霉素制成棕榈酸酯消除了原有的苦味，制成磷酸酯还避免了注射时的疼痛。

　　☆☆☆☆考点2：药物化学结构修饰的基本方法

　　1.酯化和酰胺化修饰

　　（1）含有羧基药物的修饰：常采用酯化和酰胺化修饰。例如，氨苄西林制成匹氨西林、头孢呋辛制成头孢呋辛酯、阿司匹林与扑热息痛成酯得到贝诺酯等。羧基的酯化修饰是一种前药修饰，是羧酸药物的前药。

　　（2）含羟基的药物修饰：常采用酯化修饰。例如，维生素A和维生素E容易被氧化，形成维生素A醋酸酯和维生素E醋酸酯后性质稳定。此外，还有氟奋乃静的庚酸和癸酸酯、氯霉素的棕榈酸酯、红霉素的琥珀酸单酯、克林霉素的棕榈酸酯、睾酮的丙酸酯等。

　　（3）含有氨基药物的修饰：常采用酰胺化修饰。例如，抗肿瘤药美法仑的氨基被甲酰化得到氮甲，刺激性下降，抗结核药对氨基水杨酸的氨基被苯甲酰化后，稳定性增加。

　　2.成盐法

　　酸碱性药物可制成盐类，使药物水溶性升高，稳定性增大，以及减少药物的刺激性。

　　（1）酸性药物成盐：酸性药物除通常的有机羧酸外，还包括含有磺酸基、磺酰氨基、磺酰亚氨基、酚羟基或烯醇式羟基、酰亚氨基及酰脲等的药物。例 如，青霉素及头孢菌素类羧酸的钠盐、水杨酸的钙盐、降血脂药普伐他汀钠、氟伐他汀钠等；磺胺类抗菌药含有磺酰氨基，可与碱成盐，例如磺胺嘧啶的银盐和锌 盐，可用于抗绿脓杆菌感染。巴比妥类和苯妥英的结构分别属于丙二酰脲和乙内酰脲类，可制巴比妥钠和苯妥英钠，使水溶性增大，方便注射使用。维生素C结构中 的连二烯醇结构，可制成钠盐得到维生素C钠，便于注意使用。

　　（2）碱性药物常可制成无机酸或有机酸的盐。例如，抗过敏药氯苯那敏和抗高血压药依那普利的马来酸盐、合成肌肉松弛药阿曲库铵的苯磺酸盐、阿托品的硫酸盐、吗啡的盐酸盐、毛果云香碱的硝酸盐以及芬太尼的枸橼酸盐等。

　　3.其他修饰法

　　（1）为提高地西泮的水溶性，将地西泮开环，再与赖氨酸形成酰胺，得到Ro-7355，其水溶性大大高于地西泮，可注射使用。Ro-7355进入体内后，可被体内广泛存在的肽酶催化水解，脱去赖氨酸并进一步关环生成地西泮，发挥镇静和抗焦虑作用。

　　（2）维生素B1为季铵盐的盐酸盐，水溶性较大，口服吸收差。将维生素B1的噻唑环打开，再形成二硫化物，可制得优硫胺和呋喃硫胺，两者脂溶性高于维生素B1，口服吸收快速完全，在体内可重新形成维生素B1.临床将优硫胺和呋喃硫胺称作长效的维生素B1.

　　☆ 考点1：先导化合物在药物发现过程中的重要性

　　1.新药的研制和开发关键的任务是寻找先导化合物

　　在先导化合物的基础上经过结构改造、优化和设计，最终发现活性高、毒副作用低的适用于临床的药物。没有先导化合物的发现，就没有药物的发现。

　　2.先导化合物的含义

　　又称为原型物，有一定药理作用，但存在诸如活性较弱、毒副作用较大、稳定性不好、选择性差或药代动力学性质不佳等缺点的化合物。这些先导化合物不能直接作为药物使用，但可以以此为基础经过结构修饰和改造达到药用目的。

　　☆ ☆☆考点2：先导化合物发现的途径

　　1.从天然物中筛选和发现先导化合物

　　（1）从植物中发现

　　①天然活性产物青蒿素生物利用度低，经结构优化得到二氢青蒿素、蒿甲醚等；

　　②从太平洋紫杉中发现紫杉醇，但水溶性差，后经结构优化得到紫杉特尔，水溶性明显提高；

　　③从喜树中分离得到喜树碱，经过结构修饰，得到抗肿瘤伊立替康和拓扑替康。

　　（2）从微生物发酵中发现。头孢菌素C是头孢菌属真菌产生的代谢物，抗菌活性低，经结构优化得到众多的活性好可口服的半合成头孢菌素类药物。

　　（3）从人体内活性物质发现。黄体酮为内源性孕激素，作用时间短，不能口服。经结构优化得到甲羟孕酮和甲地孕酮，作用时间明显延长。

　　2.以生物化学或病理学为基础发现先导化合物

　　在非甾体抗炎药的研究过程中，人们发现风湿症患者体内色氨酸代谢水平异常，为此设计出色氨酸结构类似物，经结构优化得到吲哚美辛。

　　3.从药物的代谢物中发现先导化合物

　　例如，磺胺类药物的发现过程。最初人们在寻找抗菌药的过程中发现百浪多息有抗葡萄球菌作用，但它在体外无活性，只有在体内才产生抗菌作用。后发 现，百浪多息在体内还原代谢生成磺胺才产生活性，但磺胺活性较弱，作用时间短。经结构优化得到磺胺甲 唑等一大批磺胺类药物。

　　4.从药物副作用中发现先导化合物

　　磺胺异丙噻二唑为一抗菌药，在治疗伤寒时发现有降血糖作用，经结构优化得到甲苯磺丁脲等磺酰脲类降血糖药。异丙嗪最初是作为镇咳药应用于临床的，兼有镇静的副作用，在此基础上经过结构修饰得到了氯丙嗪，为临床常用镇静药。

　　5.由药物合成中间体发现先导化合物

　　环胞苷为阿糖胞苷的合成中间体，后经药理实验发现环胞苷也有抗肿瘤作用。

　　6.通过组合化学法发现先导化合物

　　组合化学法为一新近发现的方法，可快速提供大量化合物。但此法依赖于化合物的快速自动分离纯化技术和快速自动活性筛选系统的使用，设备昂贵为其主要缺点。

　　7.用普筛法发现先导化合物

　　很多药物的先导化合物是经过普筛法发现的，因此普筛法仍是先导化合物发现的重要途径。

　　☆☆☆☆考点3：先导化合物优化的一般方法

　　1.生物电子等排体的应用

　　（1）生物电子等排体的含义。凡具有相似的物理及化学性质，并能产生相似、相关或相反生物活性的取代基，当这些基团或取代基的外电子层相似或电子云密度有相似分布，而且分子的形状相似时，即可称作生物电子等排体。

　　（2）生物电子等排体的分类。分为两类：①经典电子等排体；②非经典电子等排体。

　　（3）经典电子等排体

　　①一价原子或基团：-CH3，-NH2，-OH，-F；

　　②二价原子或基团：-CH2-，-NH-，-O-，-S-；

　　③三价原子或基团：-CH=，-N=；

　　④四价原子或基团：=C=，=Si=；

　　⑤环等价物：-CH=CH-，-S-.

　　（4）代表性非经典电子等排体。非经典电子等排体结构差别往往很大，但可产生相同生物活性。例如，抗肿瘤药物氟尿嘧啶、巯嘌呤的设计。

　　2.前药原理的应用

　　（1）前药的含义。将有活性的原药经结构改造变成无药理活性的化合物，在进入体内后经代谢释放出原药并产生预期的药理作用，无药理活性的化合物称作前体药物（前药）。

　　（2）前药的类型

　　①形成酯基的前药。为前药中最常见的类型，进入体内后在酯酶催化下水解出原药。含有羧基或羟基的药物可通过与醇或羧酸反应制成酯类前药。例如贝诺酯、丙酸睾酮、维生素E醋酸酯、氟奋乃静庚酸酯、琥乙红霉素等。

　　②形成酰氨基的前药。含氨基的药物可形成酰胺型前药，进入体内后在肽酶催化下水解出原药。例如美法仑的前药氮甲等。

　　③形成亚氨基的前药。由氨基与羰基经脱水反应形成亚氨基（-N=C=）制成，进入体内后在酸性条件水解释放出原药。

　　（3）前药的用途。①增加药物的溶解度；②促进药物的吸收；③增强药物的稳定性；④降低毒副作用；⑤延长作用时间；⑥消除药物不适宜的性质，使患者容易接受。

　　3.硬药和软药原理

　　（1）硬药。是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，在体内不易发生代谢或化学转化，不免产生不必要的毒性代谢产物，以增加药物的活性。临床应用的硬药很少。

　　（2）软药。本身有活性的药物，进入体内后经已预知和可控的代谢途径很快失活，并生成对人体无毒副作用的代谢物而排出体外。

　　（3）软药和前药的区别。软药本身有活性，体内代谢后失活；前药本身无活性，体内代谢后释放出活性化合物。

　　☆ 考点4：定量构效关系

　　1.定量构效关系（QSAR）

　　为在新药研究中使用的一种方法，是用一定的数学模型对药物分子的化学结构与生物活性间的关系加以定量解析，并确定出结构与活性之间的量变规律，为药物的进一步结构优化指明方向。

　　2.定量构效关系所使用的参数

　　（1）生物活性参数：半数有效量（ED50）、半数致死量（LD50）、半数抑制浓度（LC50）；

　　（2）结构参数：电性参数，Hammett常数（σ）、Taft常数（σ*）、解离常数（pKa）；

　　（3）疏水性参数：脂水分配系数（P）、疏水性常数（π）；

　　（4）立体参数：立体参数（Es）、分子折射率（MR）、Verloop多维立体参数。

　　3.Hansch方程

　　是定量构效关系研究中最常使用的数学模型；Hansch方法所处理的是分子的二维结构，通常称为2D-QSAR；这种方法只考虑到药物与生物大分子的作用位点，没有考虑到构效的变化和动态过程，只选用了化合物的理化参数，无法解释产生生物活性的本质。

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